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TUhjnbcbe - 2021/6/27 22:50:00
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氢气生物学效应的分子机制


  多国学者的研究证实,氢气能清除?OH和ONOO-,可以减轻细胞和组织的氢气损伤,对多种伤病具有较好防治作用。


  氢气选择性清除?OH和ONOO-的特点及其抗氧化效应,在对这些疾病的防治作用中发挥了作用。但随着研究的深入,国内外学者在分析氢气对一些疾病的防治作用时感到十分困惑,许多现象难以解释。


  例如,Wood等学者提出质疑,外界给予的氢气的含量远远低于有机体内还原性物质的含量,氢分子与羟自由基发生反应的速率也远远小于体内还原性物质,难以解释在如此低的反应速率下少量氢气依然可以起到清除自由基和表现出显著的抗氧化作用这一现象。


  还有,在肝炎、胰腺炎、结肠炎、阻塞性*疸、以及败血症等发病机理中,?OH和ONOO-并非是主要的致病因子,氢气为什么对它们也有很好的防治作用;再有,进入体内的氢气经代谢途径很快(15min左右)排出体外,但对疾病的防治作用却非常显著和持久,为什么分子氢在体内停留时间非常短暂,但是它对多种伤病的防治作用却非常高效和持久;这些问题的存在,一定程度上制约了氢气由实验研究向临床应用转化。


  对于氢气在浓度低和反应速率低的情况下依然可以发挥抗氧化作用的问题,我们结合?OH与生物分子相互作用的特点和分子氢的扩散能力分析认为,·OH与生物分子反应时需要与生物分子直接紧密地接触,而水分子是生物体内含量最丰富的物质,在·OH与生物分子结合前,·OH必须穿过由水分子构成的天然屏障与生物分子相结合,才会对生物分子造成损伤。氢气与·OH反应有其优势,原因在于其分子量小,在生物介质中扩散性极高,相比机体内的其他还原性物质分子,氢气可以更好的突破水分子层与·OH发生反应。


  简而言之,谁越容易接触·OH,谁就将更顺利的和·OH发生反应。这些逻辑推理,在一定程度上解释了氢气虽浓度低和反应速率低,但依然可以通过清除自由基表现出显著的抗氧化作用这一现象。


  对于氢气生物学效应分子机制中存在的
  氢气可能具有影响某些信号传导途径的作用。ItohT等认为富氢水缓解小鼠急性皮肤过敏反应的机理可能与抑制肥大细胞FceRI介导的信号传导有关;氢气缓解小鼠风湿性关节炎可能与抑制LPS/IFNc诱导的凋亡信号激酶1的磷酸化有关,或与一氧化氮相关信号通路之间有相互作用。


  SongG等的报道也提示氢气可以通过影响信号分子JNK和NFк-B发挥抗氧化和抗炎症作用。氢气的生物学作用也可能与改变某些基因表达有关。


  Nakai等发现口服富氢水四周后,大鼠肝脏中有数百个基因上调或下调,又以与氧化还原反应相关的基因变化最为显著;Ueda等发现给动物饲养供氢食品,连续8周后细胞死亡、炎症反应、氧化应激等基因受到较大影响;


  SongG等研究显示,氢气能通过影响内皮细胞NFк-B活性抑制肿瘤坏死因子诱导的凝集素样氧化LDL受体1表达,促进泡沫细胞释放脂蛋白,同时能减少脂蛋白的氧化水平;Kamimura等研究发现氢气治疗二型糖尿病的机理,可能与氢气能提高肝脏的一种能够促进脂肪酸和葡萄糖的利用重要激素—成纤维细胞生长因子21(FGF21)的表达水平有关。氢气的抗氧化效应还可能有其他重要作用途径。


  Hiraok等实验结果发现氢气不能直接中和活性氧,但能间接通过影响生物酶活性发挥“抗氧化”的效应,认为氢气可能没有直接抗氧化作用,Keit等实验显示氢气可能具有催化氧化还原反应的氢化酶活性的作用;Naka等提出氢气抗炎症的作用与抗氧化酶HO-1作用的增强有关系。


  另外,最近Dick等对业内目前氧化应激的某些共识提出怀疑,认为一些疾病中氧化损伤的作用可能被夸大。例如动脉粥样硬化和冠心病、帕金森和阿尔茨默尔病等神经变性疾病、肿瘤或老龄化进程本身,在一定程度上被认为是由氧化性应激引起或加速其进展的。


  然而,到目前为止,没有人能直接证明一个活体内的氧化性改变,而且也不能证明这些改变与疾病进展中的关系,氧化损伤在这些疾病发生发展中不是主要的因素,仅仅是不确定的或间接的观察到氧化过程确实发生在组织中。


  但是,许多研究发现氢气在这些疾病中治疗效果十分显著,仅仅用氢气具有选择性抗氧化作用来解释其防治机制显然难以令人信服。


  综合氢气生物学效应分子机制研究的现有报道可以看出,氢气通过抗氧化、抗凋亡和抗炎的作用防治疾病的现象被普遍认可,其作用机理可能是多方面的。


  除了抗氧化,抗凋亡和抗炎作用机理开展了一些研究,有了部分明确的解释以外,其它如调节细胞信号传导和基因表达等机制的研究均较简单,只有一些提示性的研究结果,尚未有明确的结论。

总结与展望


  近五年,人们惊奇地发现,氢气对缺血再灌注、电离辐射和炎症损伤等多种疾病具有十分显著的防治作用。


  不少人认为氢气很可能是继NO、H2S和CO之后的又一具有重要生物活性的气体分子,加之由于尚未发现氢气有任何*副作用,它在疾病防治方面可能具有独特的发展优势。


  但是,目前绝大部分研究集中在氢气防治疾病的现象观察层面,对其作用机理研究基本处于起步阶段,了解甚少,许多现象还难以解释。


  另外,有关氢气安全、无明显*副作用的认识,主要来自潜水医学中应用高压氢气对人体无明显影响的理论推断,未见系统的生物安全性评价研究报道。这些问题的存在,制约了氢气由实验研究向临床应用转化发展。


  鉴于当前氢气作用机制和安全评价方面的研究不足,氢气的人体临床试验还应慎重。今后的研究重点应放在氢气防治疾病的作用机理方面,探讨氢气除了抗氧化作用以外的其他重要机制,包括它对细胞影响信号通路或基因表达等的影响,与抗氧化反应相关生物酶的作用,对除·OH和ONOO-之外其他重要自由基的作用,等等;


  还需要开展氢气的*理学评价研究,尤其是长期使用氢气的安全性或短期使用高浓度氢气对机体健康的远期影响。以促进氢气生物效应研究尽早由实验室向临床应用转化,推动该方面基础研究向科学前沿深入发展。

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